El mundo parece estar llegando a su fin, repleto de vestigios de presencia humana. Gato es un animal solitario, pero como su hogar es arrasado por una gran inundación, encuentra refugio en un barco poblado por varias especies y tendrá que hacer equipo con ellas a pesar de sus diferencias. En el solitario barco que navega a través de místicos paisajes desbordantes, navegan por los desafíos y peligros de adaptarse a este nuevo mundo.

Basada en un cuento popular japonés anónimo del siglo IX, "El cortador de bambú". La historia comienza cuando una pareja de ancianos campesinos encuentra a una niña diminuta dentro de una planta de bambú, y deciden adoptarla como si fuera su hija. Pasan los años, y rápidamente se convierte en una hermosa mujer pretendida por muchos hombres poderosos.

Con el fin de curar la herida que le ha causado un jabalí enloquecido, el joven Ashitaka sale en busca del dios Ciervo, pues sólo él puede liberarlo del sortilegio. A lo largo de su periplo descubre cómo los animales del bosque luchan contra hombres que están dispuestos a destruir la Naturaleza.

En un viaje para descubrir la cura de la maldición de Tatarigami, Ashitaka se encuentra en medio de una guerra entre los dioses del bosque y Tatara, una colonia minera. En esta búsqueda también conoce a San, la Princesa Mononoke.

En el corazón de África, un rey es envenenado por uno de sus súbditos. Un anciano ermitaño acude al rescate. Contra todo pronóstico, invita a dos miembros de la corte a ir a la cueva sagrada para encontrar el antídoto que pueda curarlo.