Con el fin de curar la herida que le ha causado un jabalí enloquecido, el joven Ashitaka sale en busca del dios Ciervo, pues sólo él puede liberarlo del sortilegio. A lo largo de su periplo descubre cómo los animales del bosque luchan contra hombres que están dispuestos a destruir la Naturaleza.
En un viaje para descubrir la cura de la maldición de Tatarigami, Ashitaka se encuentra en medio de una guerra entre los dioses del bosque y Tatara, una colonia minera. En esta búsqueda también conoce a San, la Princesa Mononoke.
En el corazón de África, un rey es envenenado por uno de sus súbditos. Un anciano ermitaño acude al rescate. Contra todo pronóstico, invita a dos miembros de la corte a ir a la cueva sagrada para encontrar el antídoto que pueda curarlo.